Le modafinil peut provoquer des effets secondaires négatifs tels que des frissons, des bouffées vasomotrices, des maux de tête et des vertiges. Il n'est pas recommandé chez les personnes ayant subi des réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie, les éruptions cutanées ou le syndrome de Stevens-Johnson. Le modafinil peut également être administré au moyen de timbres transdermiques, d'un vaporisateur nasal ou d'un inhalateur. Le modafinil agit en renforçant les effets stimulants de l'histamine sur le cerveau et a une biodisponibilité de plus de 90 %, ou la proportion du médicament absorbée dans la circulation sanguine, après administration orale. La configuration stéréospécifique à ce site de la structure moléculaire dépend de la chiralité des matériaux de départ.
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Une étude réalisée en 2016 par le National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH) des États-Unis a conclu qu'« il n'existe actuellement aucune preuve solide que le modafinil améliore les performances scolaires, l'éveil ou la fonction cognitive chez les personnes en bonne santé qui n'ont reçu aucun diagnostic de maladie psychiatrique ou neurologique. On pense que le modafinil module ce système pour améliorer l'éveil. Le modafinil est un modulateur hautement sélectif de la recapture de la dopamine et agit sur le récepteur de la dopamine D2, mais pas sur les autres récepteurs de la dopamine tels que le D1 ou le D3. Dans la narcolepsie, les multiples crises de sommeil quotidiennes qui font partie du trouble provoquent une sensation inhabituelle de somnolence extrême qui est soulagée par la cataplexie. Il n'est pas approuvé pour une utilisation par la Food and Drug Administration des États-Unis dans d'autres indications.
